曹操在基本统一北方后，于建安十三年七月挥师南下，企图一举消灭据有荆州的刘表和江东的孙权，统一全国。八月,刘表病逝,次子刘琮屯襄阳,刘备屯樊城。九月，曹操至新野，刘琮不战而降。因江陵贮有刘表的大量粮草兵器等，刘备从樊城向江陵撤退，并命关羽带领水军经汉水到江陵会合。曹操亲率轻骑五千，日夜兼程追赶，在当阳长坂(今湖北当阳东北)打败刘备，占领江陵。刘备放弃撤往江陵的计划，折向东南汉水方向撤退,和自汉水东下的关羽水军会合, 并与刘表长子江夏太守刘琦所部一万余人联军退至夏口(今湖北武汉汉口)，图谋联合孙权抗击曹操。               

    当曹操南下时,孙权派鲁肃出使荆州，吊刘表丧,兼说刘备同心御曹。鲁肃与刘备相遇于当阳，后刘备用其计退至鄂县樊口(今湖北鄂州西北)。时曹操据江陵, 将顺流东下，形势紧迫，刘备遣诸葛亮随肃往东吴。诸葛亮到柴桑（今江西九江西南），孙权已接到曹操威胁的书信，说训练好水师八十万，要与孙权在吴地决战。孙权不愿以全吴之地，十万之众受制于曹操，又顾虑孙刘联军不能与曹操相匹敌，犹豫不决。诸葛亮对他分析敌我双方的利弊，指出曹操劳师远征，士卒疲惫。北人不习水战。孙刘联合，定可取胜。孙权部下以鲁肃为代表的主战派和张昭为首的主和派也展开了激烈争辩。诸葛亮指出主和派意见的错误,进一步消除了孙权的顾虑。孙权决心联刘抗曹，从鄱阳（今江西波阳东北）召回周瑜。周瑜支持诸葛亮和鲁肃的意见，指出，实际来自中原的曹军不过十五六万，且已疲惫不堪。所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹。加之马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患，这些都是对曹操的不利因素。孙权增强联刘抗曹取胜的信心，命周瑜和程普为左右都督，鲁肃为赞军校尉。周瑜率精锐部队三万人,沿江而上至夏口,与刘备统军两万多人会合，共同抗曹。　　

    孙刘联军溯江西进,与顺流而下的曹军在赤壁(历来有几种说法。一般认为在今湖北蒲圻西北,长江南岸)相遇(见彩图赤壁之战战场遗址  湖北蒲圻)曹军初战不利，退往长江北岸的乌林（今湖北洪湖东北），双方隔江对峙。北兵不惯船上生活，曹操下令用铁索将战船连锁在一起，以减轻风浪颠簸。周瑜部将黄盖建议采用火攻战术以败曹军。曹操骄傲轻敌，相信黄盖的诈降，黄盖带十艘蒙冲斗舰，满载薪草膏油，外用帷幕伪装，顺风驶向曹船，因风纵火，燔烧曹军船只，火势延及岸上营垒。曹军人马烧溺，伤亡惨重。周瑜、刘备军队水陆并进，曹操沿华容小道（今湖北监利北），向江陵方向狼狈退却，加以瘟疫、饥饿，曹军损失大半。

    赤壁战后，曹操退回北方，再无力南下。刘备通过这次战争也乘机占据荆州大部。稍后又夺得刘璋的益州。孙权据有江东，形成了魏、蜀、吴三国鼎立的割据局面。